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疫苗(miao)(miao)(miao)是現(xian)代醫學(xue)取得的(de)最大成功之一(yi)，但過(guo)去使用的(de)一(yi)些策略已經(jing)證(zheng)實(shi)，在一(yi)系列重(zhong)要的(de)傳染病和(he)(he)腫瘤(liu)中(zhong)疫苗(miao)(miao)(miao)并不起作用。這(zhe)是由于(yu)目(mu)前(qian)的(de)疫苗(miao)(miao)(miao)開發(fa)理論和(he)(he)技術(shu)體系還存在巨(ju)大問題和(he)(he)挑戰，特別是缺乏對于(yu)疫苗(miao)(miao)(miao)相關保(bao)護(hu)作用的(de)系統知識和(he)(he)深層次理解(jie)、動(dong)物模型疫苗(miao)(miao)(miao)研(yan)發(fa)的(de)限制等。然而，抗原發(fa)現(xian)、基因組學(xue)和(he)(he)免疫監(jian)測領(ling)域的(de)技術(shu)進(jin)步將為(wei)這(zhe)些挑戰提供解(jie)決方(fang)案，這(zhe)很(hen)可能徹(che)底改革疫苗(miao)(miao)(miao)開發(fa)。

2014年6月18日(ri)，國(guo)際艾滋(zi)疫(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)苗(miao)項目組(zu)織Wayne C. Koff、澳大(da)利亞(ya)墨爾本(ben)大(da)學(xue)Ian D. Gust和(he)(he)美國(guo)賓夕法尼亞(ya)大(da)學(xue)Stanley A. Plotkin三人(ren)(ren)(ren)，代表(biao)來自(zi)政府、學(xue)術(shu)界(jie)和(he)(he)產業(ye)界(jie)35名專家組(zu)成(cheng)的(de)(de)“人(ren)(ren)(ren)類疫(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)苗(miao)計劃工作(zuo)組(zu)”，在Nature Immunology聯合(he)撰文“呼吁(yu)開展人(ren)(ren)(ren)類疫(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)苗(miao)計劃”（Toward a Human Vaccines Project）。文章(zhang)強調，抗原發(fa)(fa)(fa)現(xian)(xian)、基因組(zu)學(xue)和(he)(he)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)監測的(de)(de)技(ji)術(shu)進(jin)步(bu)為(wei)革命性疫(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)苗(miao)的(de)(de)發(fa)(fa)(fa)展提供(gong)了(le)巨(ju)大(da)的(de)(de)潛力，“人(ren)(ren)(ren)類疫(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)苗(miao)計劃”的(de)(de)概(gai)念(nian)極(ji)具價值(zhi)、非(fei)常及時、而且可(ke)能(neng)(neng)產生(sheng)革命性作(zuo)用。文章(zhang)認(ren)為(wei)，針(zhen)對影響傳(chuan)染病和(he)(he)癌(ai)癥(zheng)的(de)(de)新(xin)型(xing)(xing)或改(gai)良型(xing)(xing)疫(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)苗(miao)研(yan)(yan)發(fa)(fa)(fa)的(de)(de)三大(da)關鍵問題，未來關鍵在于構(gou)建“在對授權和(he)(he)試(shi)驗性疫(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)苗(miao)進(jin)行快(kuai)速(su)、定向、反(fan)復的(de)(de)臨床研(yan)(yan)究(jiu)試(shi)驗中進(jin)行全面(mian)的(de)(de)人(ren)(ren)(ren)體免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)應答評(ping)價”的(de)(de)集成(cheng)環境，并(bing)使得“能(neng)(neng)夠促進(jin)上述試(shi)驗并(bing)使試(shi)驗達到(dao)前所未有的(de)(de)速(su)度(du)和(he)(he)規模”。在科學(xue)技(ji)術(shu)層(ceng)面(mian)主要實施免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)原發(fa)(fa)(fa)現(xian)(xian)及相(xiang)應技(ji)術(shu)研(yan)(yan)發(fa)(fa)(fa)、大(da)型(xing)(xing)科學(xue)項目——人(ren)(ren)(ren)類“免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)組(zu)學(xue)”圖譜(pu)計劃、針(zhen)對不同人(ren)(ren)(ren)群的(de)(de)比較臨床研(yan)(yan)究(jiu)試(shi)驗等。保障條件和(he)(he)政策(ce)環境包括：研(yan)(yan)發(fa)(fa)(fa)人(ren)(ren)(ren)員規模和(he)(he)研(yan)(yan)發(fa)(fa)(fa)能(neng)(neng)力的(de)(de)提升、免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)原小批量制造技(ji)術(shu)、生(sheng)物樣品存儲(chu)、監管機制創(chuang)新(xin)、免(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)原和(he)(he)試(shi)劑的(de)(de)創(chuang)新(xin)、集中資(zi)源在傳(chuan)染病和(he)(he)癌(ai)癥(zheng)疫(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)苗(miao)上。“人(ren)(ren)(ren)類疫(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)苗(miao)計劃”工作(zuo)組(zu)估計，為(wei)了(le)達成(cheng)目標，“人(ren)(ren)(ren)類疫(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)苗(miao)計劃”在未來十年至少需(xu)要10億美元(yuan)。

“人類(lei)疫(yi)苗計劃(hua)”有幾點值(zhi)得(de)關注(zhu)。首先，在(zai)由醫療(liao)體系從治療(liao)向預防和治療(liao)并重的轉型時代，免疫(yi)學(xue)面臨(lin)前所未有的機遇。免疫(yi)學(xue)新概念和技術的進(jin)步，使得(de)“人類(lei)疫(yi)苗計劃(hua)”有可能開拓免疫(yi)學(xue)學(xue)科(ke)發展的新天地。

其(qi)次，提出將免(mian)(mian)疫(yi)學研(yan)究(jiu)的(de)(de)中(zhong)心(xin)轉移(yi)到(dao)“全(quan)面的(de)(de)人(ren)體免(mian)(mian)疫(yi)應答評價(jia)”上來，表明科(ke)技(ji)界已經充分認識到(dao)人(ren)體免(mian)(mian)疫(yi)系統與模式動(dong)物(wu)免(mian)(mian)疫(yi)系統存(cun)在根本差(cha)異。由(you)于人(ren)的(de)(de)社會屬性，遺傳和環境復雜性的(de)(de)新(xin)維度就(jiu)隨(sui)之而來，解決人(ren)類(lei)的(de)(de)研(yan)究(jiu)問(wen)題將推動(dong)免(mian)(mian)疫(yi)理論、技(ji)術(shu)和相關計算機(ji)技(ji)術(shu)水平的(de)(de)飛躍(yue)。

再次(ci)，雖然“人類疫(yi)(yi)苗(miao)計(ji)(ji)劃(hua)”目前沒(mei)有(you)文字描(miao)述提(ti)及，但(dan)需要(yao)特別(bie)指出(chu)的(de)(de)是，免(mian)疫(yi)(yi)系統(tong)是高度復雜(za)和精細的(de)(de)異質(zhi)性生(sheng)物(wu)系統(tong)。對這一(yi)系統(tong)的(de)(de)深刻(ke)剖析(xi)和理解(jie)，將極大(da)推進(jin)生(sheng)命科(ke)學(xue)(xue)整(zheng)個學(xue)(xue)科(ke)領(ling)域的(de)(de)進(jin)步。“人類疫(yi)(yi)苗(miao)計(ji)(ji)劃(hua)”提(ti)出(chu)的(de)(de)“免(mian)疫(yi)(yi)組學(xue)(xue)”圖譜(pu)計(ji)(ji)劃(hua)和相關試(shi)劑、技術開發(fa)的(de)(de)相關成(cheng)果，也將有(you)望推廣應用到生(sheng)命科(ke)學(xue)(xue)其他重(zhong)大(da)研究領(ling)域，特別(bie)是基礎研究領(ling)域。

“人(ren)類疫苗計劃(hua)”能(neng)否順利實施，目前還不(bu)能(neng)斷定，但在這個科(ke)技創(chuang)新(xin)的大時代(dai)，類似這樣的科(ke)研構想有望不(bu)斷泉涌而(er)出。

 

2014年6月18日，國際(ji)艾滋疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)(miao)(miao)項(xiang)目組(zu)織Wayne C. Koff等三人(ren)(ren)，代表來自(zi)政府、學術界(jie)和產業(ye)界(jie)35名專家(jia)組(zu)成的(de)“人(ren)(ren)類疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)(miao)(miao)計劃(hua)工作組(zu)”，在Nature Immunology聯合撰文(wen)“呼吁(yu)開展人(ren)(ren)類疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)(miao)(miao)計劃(hua)”（Toward a Human Vaccines Project）。文(wen)章強調，抗原發(fa)現、基因(yin)組(zu)學和免疫(yi)(yi)(yi)監(jian)測的(de)技術進步為(wei)(wei)革命性(xing)疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)(miao)(miao)的(de)發(fa)展提供(gong)了巨大的(de)潛(qian)力，“人(ren)(ren)類疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)(miao)(miao)計劃(hua)”的(de)概念極具價值、非常及時(shi)、而且可(ke)能(neng)產生革命性(xing)作用。文(wen)章認為(wei)(wei)，“人(ren)(ren)類疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)(miao)(miao)計劃(hua)”將(jiang)改變21世紀主要疾病(bing)疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)(miao)(miao)的(de)發(fa)展。

1“人類疫苗計劃”相關(guan)情況(kuang)

1.1“人類疫苗(miao)計劃”工作組及其組成(cheng)

“人類(lei)疫(yi)苗計(ji)(ji)劃(hua)(hua)”是一個基于(yu)人體免疫(yi)學的(de)臨床研(yan)(yan)究計(ji)(ji)劃(hua)(hua)，計(ji)(ji)劃(hua)(hua)的(de)提出是為了克服障礙(ai)，加速開發針對(dui)全球性(xing)人類(lei)疾病的(de)主要(yao)疫(yi)苗。為了深入探討這(zhe)一概念，來自產業界、學術界、政(zheng)府和(he)非政(zheng)府組織(zhi)的(de)35位專(zhuan)家(jia)于(yu)2014年2月(yue)5至6日間齊聚(ju)美國(guo)加利福尼亞(ya)的(de)拉荷(he)亞(ya)市，召開“人類(lei)疫(yi)苗計(ji)(ji)劃(hua)(hua)”工作(zuo)組第一次研(yan)(yan)討會。

“人(ren)(ren)類疫(yi)苗計劃”工(gong)作組(zu)的組(zu)成人(ren)(ren)員包括：1）學術界方面(mian)，美(mei)(mei)國(guo)西雅圖(tu)生物醫(yi)學研(yan)(yan)究(jiu)所(suo)Alan Aderem、美(mei)(mei)國(guo)埃(ai)默(mo)里疫(yi)苗中(zhong)心(xin)、美(mei)(mei)國(guo)斯(si)克里普(pu)斯(si)研(yan)(yan)究(jiu)所(suo)Dennis Burton、美(mei)(mei)國(guo)La Jolla過敏與免疫(yi)研(yan)(yan)究(jiu)所(suo)Shane Crotty、美(mei)(mei)國(guo)范德堡大(da)(da)學醫(yi)學院(yuan)(yuan)James Crowe、美(mei)(mei)國(guo)斯(si)坦福大(da)(da)學醫(yi)學院(yuan)(yuan)Mark Davis、澳大(da)(da)利亞墨爾本大(da)(da)學Ian Gust 、美(mei)(mei)國(guo)杜(du)克大(da)(da)學人(ren)(ren)類疫(yi)苗研(yan)(yan)究(jiu)所(suo)Barton F. Haynes等。

2）政府機構方面，美(mei)國(guo)食(shi)品藥品監督管理局（FDA）Hana Golding、美(mei)國(guo)國(guo)立衛生(sheng)研究(jiu)院過敏和(he)傳染病研究(jiu)所（NIAID）Barney Graham和(he)Carole Heilman、印(yin)度生(sheng)物(wu)科技局Maharaj K. Bhan。

3）產業方面，葛蘭素史克公司Ripley Ballou和Nathalie Garcon、默(mo)沙東公司Danny Casimiro、賽諾(nuo)菲公司Sanjay Gurunathan。

4）非(fei)贏利性組織：美國羅伯特·伍德·約翰遜(xun)基金會Deborah Bae、美國帕斯（PATH）適宜衛生科技(ji)(ji)組織瘧疾(ji)疫(yi)苗(miao)項(xiang)目Ashley Birkett、國際艾滋病疫(yi)苗(miao)項(xiang)目（IAVI）組織Hansi Dean、Rajat Goyal和(he)Wayne Koff 、Aeras（一家旨在推進全(quan)世界結(jie)核病疫(yi)苗(miao)開發(fa)的全(quan)球(qiu)性非(fei)贏利性生物技(ji)(ji)術(shu)機(ji)構）Ann Ginsberg等。

工(gong)作組(zu)首先討(tao)論所(suo)提出(chu)的(de)“人類疫(yi)苗計劃”是否可(ke)行，它能(neng)(neng)否在預防和(he)控制(zhi)主要疾病方面提供穩定的(de)研發進(jin)展。工(gong)作組(zu)得出(chu)的(de)結論為(wei)：“人類疫(yi)苗計劃”的(de)概念極(ji)具(ju)價值、非常及時(shi)、而且可(ke)能(neng)(neng)產生革命性(xing)作用(yong)。

1.2“人類疫苗計(ji)劃(hua)”推進時間表(biao)2014年2月首次會議(yi)的主要目標是識別關鍵目標和科學計(ji)劃(hua)，Nature Immunology文章對此進行了系統表(biao)述。

第二次研究會(hui)將于2014年(nian)7月召開，主要任務(wu)是(shi)分析(xi)組織管(guan)理和財務(wu)問題(ti)，形成實(shi)施計劃。投(tou)資者會(hui)根據本(ben)次研討(tao)會(hui)提出的(de)科(ke)(ke)學優先順序和資源分配做(zuo)出考量，深入發展和細化科(ke)(ke)學計劃。這些活動將在磋商后進行，磋商內容集中(zhong)于項(xiang)目組織構架(jia)、領導和監管(guan)的(de)潛在選項(xiang)，最終以發展成項(xiang)目實(shi)施計劃為(wei)終點(dian)。

第三(san)次(ci)研討會將(jiang)在2014年末或(huo)2015年初召(zhao)開，進(jin)一步邀(yao)請利益相關(guan)方(fang)和(he)潛在資(zi)助者(zhe)對科(ke)學(xue)計(ji)劃和(he)實(shi)施計(ji)劃進(jin)行綜合(he)評審和(he)磋(cuo)商。評審磋(cuo)商將(jiang)在來自(zi)于產(chan)業界(jie)、學(xue)術界(jie)、政府和(he)非(fei)政府組(zu)織的(de)(de)全球關(guan)鍵利益相關(guan)者(zhe)中進(jin)行，并在項(xiang)目科(ke)學(xue)和(he)實(shi)施計(ji)劃、起始資(zi)金來源的(de)(de)確定和(he)短(duan)期(qi)工(gong)作計(ji)劃上(shang)達成共(gong)識(shi)。

整個計劃(hua)預計將于2015年啟動。

 2 背景：疫苗研發(fa)面臨(lin)的挑戰和機遇2.1疫苗研發(fa)面臨(lin)的挑戰

在公共健康的(de)歷(li)史中，疫苗是(shi)最有效的(de)干預療法，它根除了(le)天花，幾(ji)乎消滅(mie)了(le)脊髓灰質炎，預防了(le)由(you)傳染性疾(ji)病(bing)(bing)(bing)引發(fa)的(de)大規模(mo)發(fa)病(bing)(bing)(bing)率和(he)死(si)亡率。當(dang)今(jin)，大量疫苗獲批(pi)上市，用于預防細菌或病(bing)(bing)(bing)毒引發(fa)的(de)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)，包括病(bing)(bing)(bing)毒性肝癌(ai)、乙型肝炎病(bing)(bing)(bing)毒和(he)人類乳頭瘤病(bing)(bing)(bing)毒引發(fa)的(de)宮頸癌(ai)。然而，對于一(yi)些疾(ji)病(bing)(bing)(bing)來說，迫(po)切(qie)需(xu)要新(xin)的(de)疫苗；另外，過去被(bei)證實成功的(de)策略現在未必有效，這是(shi)因為目前的(de)疫苗開(kai)發(fa)理論(lun)和(he)技術體系(xi)還存(cun)在巨大問題(ti)和(he)挑戰。

病(bing)原(yuan)(yuan)體(ti)(ti)特異性問題(ti)和遺傳變(bian)異。例(li)如(ru)，遺傳變(bian)異為疫(yi)(yi)(yi)苗的研發帶來了巨大的挑(tiao)戰，這包(bao)括針對流感(gan)病(bing)毒(du)、人類免(mian)疫(yi)(yi)(yi)缺陷病(bing)毒(du)（HIV）、丙肝病(bing)毒(du)、血液型瘧疾和其他(ta)病(bing)原(yuan)(yuan)體(ti)(ti)及(ji)疾病(bing)的疫(yi)(yi)(yi)苗。對于(yu)HIV和其他(ta)抗(kang)原(yuan)(yuan)變(bian)異病(bing)毒(du)，用于(yu)驅動體(ti)(ti)細(xi)胞(bao)高(gao)頻突變(bian)和抗(kang)體(ti)(ti)親和力成熟的免(mian)疫(yi)(yi)(yi)策(ce)略依舊不清(qing)晰。

短期效應物(wu)記憶(yi)應答的缺陷可能(neng)妨礙長期保(bao)護性免(mian)(mian)疫反(fan)應的產生(sheng)能(neng)力。這影響(xiang)百(bai)日咳和(he)流(liu)行(xing)性腮(sai)腺(xian)炎疫苗在某些人(ren)群(qun)中的療效，也(ye)妨礙了(le)其他疾病(bing)疫苗的開發。此外，對于一(yi)些病(bing)原體來(lai)說，還缺乏完善的免(mian)(mian)疫策略，來(lai)產生(sheng)精(jing)確(que)、有效、持久的保(bao)護性免(mian)(mian)疫反(fan)應，其中包括呼吸道合(he)胞體病(bing)毒（嬰幼兒呼吸道感(gan)染的首要誘(you)因）和(he)登革熱。

人群特(te)異(yi)性(xing)挑(tiao)戰。人群特(te)異(yi)性(xing)同樣限(xian)制(zhi)了(le)一些已獲批疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)的(de)有效(xiao)(xiao)(xiao)性(xing)，也(ye)為新的(de)疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)研發(fa)造成(cheng)障(zhang)礙。例如(ru)新生(sheng)兒(er)的(de)免疫(yi)(yi)(yi)系(xi)(xi)統尚未(wei)成(cheng)熟，因此疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)的(de)功(gong)效(xiao)(xiao)(xiao)可(ke)能(neng)受到限(xian)制(zhi)；同樣，老年人免疫(yi)(yi)(yi)系(xi)(xi)統衰退也(ye)引發(fa)類(lei)似問題。輪狀病毒疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)在(zai)發(fa)達國(guo)(guo)家中的(de)功(gong)效(xiao)(xiao)(xiao)強于發(fa)展中國(guo)(guo)家，因為在(zai)發(fa)展中國(guo)(guo)家，來(lai)自母(mu)源抗體和并發(fa)感染的(de)干擾(rao)可(ke)能(neng)影響疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)的(de)有效(xiao)(xiao)(xiao)性(xing)。

缺(que)乏對(dui)于(yu)(yu)相關(guan)保(bao)護(hu)作用的知識理解。大多(duo)數可獲得的疫苗(miao)通過(guo)抗體來發(fa)揮保(bao)護(hu)作用，這(zhe)是基于(yu)(yu)體外分析的保(bao)護(hu)相關(guan)性。然(ran)而，許多(duo)疾病需(xu)要T細胞(bao)免疫的參與，例如瘧疾、結核病和癌癥。事實(shi)上(shang)，對(dui)于(yu)(yu)這(zhe)類(lei)疾病，缺(que)乏對(dui)于(yu)(yu)相關(guan)保(bao)護(hu)作用的知識理解，無(wu)法通過(guo)現(xian)有疫苗(miao)方法誘導(dao)強大而穩定的效應物或實(shi)現(xian)T細胞(bao)記(ji)憶反應，這(zhe)些都(dou)是重要的挑戰。此(ci)外，許多(duo)保(bao)護(hu)作用所需(xu)的潛在抗原的識別問題同樣妨礙了(le)這(zhe)些疾病疫苗(miao)的開發(fa)。

動(dong)物模型疫(yi)(yi)(yi)苗研(yan)發的(de)限制。把動(dong)物模型用于預測人體內(nei)疫(yi)(yi)(yi)苗誘導(dao)的(de)免疫(yi)(yi)(yi)反應和(he)疫(yi)(yi)(yi)苗效(xiao)果，這種模式(shi)產有(you)嚴重(zhong)的(de)局限性。因此，需要(yao)一種新的(de)基于人類免疫(yi)(yi)(yi)系統的(de)臨(lin)床研(yan)究計劃，來加(jia)快新型和(he)改良型疫(yi)(yi)(yi)苗的(de)開發。

2.2技術進(jin)步(bu)(bu)和機遇 抗原(yuan)發現、基因組學(xue)和免(mian)疫監測領(ling)域的(de)技術進(jin)步(bu)(bu)將為這類挑戰(zhan)提供解決方案，這很(hen)可(ke)能(neng)徹底改革疫苗(miao)開發。

1）反向疫(yi)苗(miao)(miao)學(xue)利用相關病(bing)原體基因(yin)組的測序，以及大量蛋(dan)白抗原的識(shi)別表達和(he)抗原篩選，已經(jing)開發了B型腦膜(mo)炎球菌疫(yi)苗(miao)(miao)并獲得許可。

2）中(zhong)和性單克(ke)隆抗體(ti)及(ji)其通路的識別，計(ji)算機生(sheng)物(wu)學和結構生(sheng)物(wu)學領(ling)域的很多進展，同樣引領(ling)了疫苗設計(ji)的新(xin)型策略(lve)，這些疫苗能夠預防(fang)新(xin)生(sheng)兒受呼吸道合(he)胞體(ti)病毒誘(you)發的疾病，還能使HIV疫苗和流感病毒疫苗的研究(jiu)再次成為熱點(dian)。

3）合成生物學的改良方法推(tui)進核酸疫(yi)苗(miao)開發的進步，包括基于甲型病(bing)毒復制子擴(kuo)增RNA的流感病(bing)毒疫(yi)苗(miao)。擴(kuo)增型和(he)擴(kuo)增缺陷型病(bing)毒載(zai)體可以模(mo)擬活體減毒疫(yi)苗(miao)的屬性，因此為針對登(deng)革熱、HIV和(he)巨細胞(bao)病(bing)毒的病(bing)毒疫(yi)苗(miao)開發帶來新希(xi)望。

4）質譜分(fen)析法和(he)同樣(yang)敏感的(de)(de)高親和(he)力T細胞分(fen)析法，可用于檢(jian)測病毒、細菌(jun)或腫瘤(liu)轉化過程中的(de)(de)細胞表位修飾(shi)，現在這(zhe)些(xie)方(fang)法伴以概(gai)率學方(fang)法，能(neng)夠用于研究通(tong)過肽(tai)結(jie)合(he)到I型主要組織相容性復合(he)體(ti)的(de)(de)靶標復合(he)物。

5）系統(tong)生物學方法可(ke)以識(shi)別(bie)免疫(yi)后(hou)即(ji)時的(de)(de)先(xian)天標記(ji)，因此它能(neng)夠用于預測(ce)(ce)人類黃熱病疫(yi)苗(miao)的(de)(de)免疫(yi)原性(xing)。同樣(yang)的(de)(de)，含(han)有GCN2（GCN2是一種(zhong)氨基酸缺陷感(gan)應器）的(de)(de)疫(yi)苗(miao)引(yin)起(qi)的(de)(de)營養感(gan)應機制激活，與(yu)隨(sui)后(hou)發生的(de)(de)CD8+ T細胞反應的(de)(de)程度有關。因此，通過(guo)先(xian)天標記(ji)可(ke)以預測(ce)(ce)疫(yi)苗(miao)的(de)(de)免疫(yi)原性(xing)和功效。這種(zhong)技術可(ke)能(neng)為未來精簡的(de)(de)臨床發展提供重大(da)機遇。

6）二代測序(xu)和(he)生物信息學(xue)已經開啟(qi)了抗(kang)體圖(tu)譜的(de)探索，并對(dui)大量中和(he)抗(kang)體的(de)演變過程產生了更深入的(de)理解。

7）納米技(ji)術(shu)和(he)單細胞質譜技(ji)術(shu)的發展改(gai)良了免疫監測過(guo)程，使人(ren)們能夠綜(zong)合(he)地(di)觀察細胞免疫反應(ying)，并(bing)有機(ji)會更有效(xiao)地(di)檢測組織特異性免疫反應(ying)。

總體上(shang)，人們對(dui)(dui)先天免(mian)(mian)疫(yi)和獲(huo)得(de)(de)(de)性免(mian)(mian)疫(yi)反應(ying)整合作(zuo)用的理(li)解、新(xin)型(xing)佐藥(yao)和抗原呈遞策略，以(yi)及對(dui)(dui)人類B細(xi)胞發育過程中的觀(guan)察等方面獲(huo)得(de)(de)(de)了很多(duo)進展，使(shi)得(de)(de)(de)疫(yi)苗設計的新(xin)時代正在(zai)崛起。

3“人體疫苗計劃”科技方(fang)面的主要內容

3.1針對三大挑戰性(xing)問(wen)題

“人類疫苗(miao)計劃”工作組(zu)總結了(le)三大相(xiang)關科(ke)學(xue)問(wen)題，這些問(wen)題妨礙了(le)針(zhen)對(dui)(dui)傳染病和癌癥(zheng)的(de)(de)新型(xing)或改(gai)良型(xing)疫苗(miao)的(de)(de)發展。建議應(ying)著重解決3個妨礙疫苗(miao)開發的(de)(de)主要(yao)科(ke)學(xue)問(wen)題，加(jia)速(su)針(zhen)對(dui)(dui)主要(yao)疾病的(de)(de)新型(xing)疫苗(miao)開發。

挑戰問題1：還沒有(you)充分理(li)(li)解人體如何產生精確、有(you)效(xiao)、廣泛和(he)持久的免疫(yi)反應。解決這些問題需(xu)要更全(quan)面(mian)地理(li)(li)解以下子(zi)(zi)問題，包括：為何疫(yi)苗誘導的免疫(yi)能力(li)會隨(sui)著時間衰退；免疫(yi)顯(xian)性(xing)的細胞學(xue)和(he)分子(zi)(zi)學(xue)基礎知識；鞏固佐(zuo)藥活性(xing)的機(ji)制；可(ke)用于(yu)預測(ce)疫(yi)苗致免疫(yi)原性(xing)和(he)功效(xiao)的先天標記(ji)；以及可(ke)用于(yu)預測(ce)疫(yi)苗“反應原性(xing)”或(huo)安(an)全(quan)性(xing)的標記(ji)。

挑戰(zhan)問題2：特異(yi)抗(kang)原(yuan)能夠(gou)引(yin)起針對棘手病(bing)原(yuan)體和(he)癌癥的保護(hu)性免疫反應，而缺乏(fa)對于這些抗(kang)原(yuan)的理(li)解(jie)。

挑戰問(wen)題3：需(xu)要使疫苗(miao)在不(bu)同人(ren)(ren)群(qun)中(zhong)(zhong)的功效達(da)到最優。這(zhe)些(xie)人(ren)(ren)群(qun)包括新生兒(er)、老年(nian)人(ren)(ren)，以及發展中(zhong)(zhong)國家的相關人(ren)(ren)群(qun)。

3.2針對挑(tiao)戰(zhan)性問題的解決(jue)方案和實(shi)施途徑

 “人(ren)(ren)類疫(yi)苗(miao)(miao)計劃(hua)”工作(zuo)組提出了解決上(shang)述問題(ti)的快速有效的方法，即：在對(dui)授權和(he)試(shi)驗性疫(yi)苗(miao)(miao)進(jin)行快速、定向、反復的臨床研究試(shi)驗中進(jin)行全面的人(ren)(ren)體免疫(yi)應答(da)評價(jia)。因此，人(ren)(ren)類疫(yi)苗(miao)(miao)計劃(hua)的主要戰略在于創建一(yi)個研究環(huan)(huan)境，這(zhe)種(zhong)環(huan)(huan)境能夠促進(jin)上(shang)述試(shi)驗并使試(shi)驗達到前所(suo)未有的速度和(he)規(gui)模。

早期工作(zuo)建議著手免疫原(yuan)研究。這已經通過合作(zuo)方(fang)式得(de)以發展，合作(zuo)對象(xiang)包括產(chan)(chan)業界、疫苗(miao)產(chan)(chan)品開(kai)發伙(huo)伴和(he)其他團體，而利(li)用免疫原(yuan)的(de)后期工作(zuo)將(jiang)由計(ji)劃(hua)(hua)特別委托進行。“人類疫苗(miao)計(ji)劃(hua)(hua)”工作(zuo)組還指出：計(ji)劃(hua)(hua)應(ying)與進行中的(de)疾病特異(yi)靶(ba)點產(chan)(chan)品開(kai)發項(xiang)目緊(jin)密聯系起來，這對于計(ji)劃(hua)(hua)使命的(de)達成至關(guan)重要，它能加速人類傳(chuan)染病和(he)癌癥(zheng)的(de)疫苗(miao)開(kai)發。

實(shi)施大(da)型(xing)(xing)科(ke)學(xue)(xue)(xue)項(xiang)目——人(ren)類(lei)“免(mian)疫(yi)組(zu)學(xue)(xue)(xue)”圖(tu)譜(pu)——有(you)助(zhu)于(yu)人(ren)類(lei)疫(yi)苗(miao)計(ji)劃成(cheng)功。一個(ge)候選(xuan)大(da)型(xing)(xing)科(ke)學(xue)(xue)(xue)項(xiang)目，是描繪人(ren)類(lei)“免(mian)疫(yi)組(zu)學(xue)(xue)(xue)”圖(tu)譜(pu)（免(mian)疫(yi)組(zu)學(xue)(xue)(xue)包(bao)括免(mian)疫(yi)系統(tong)內(nei)的(de)(de)所(suo)有(you)基(ji)因和(he)蛋白質）。人(ren)類(lei)獲得性免(mian)疫(yi)系統(tong)能夠產生(sheng)(sheng)大(da)量B細(xi)胞(bao)和(he)T細(xi)胞(bao)抗(kang)(kang)原(yuan)(yuan)受體(ti)(ti)，這些受體(ti)(ti)有(you)助(zhu)于(yu)外源病原(yuan)(yuan)體(ti)(ti)和(he)宿主分子的(de)(de)分子識別。據估(gu)計(ji)，原(yuan)(yuan)始(shi)狀態(tai)（在抗(kang)(kang)原(yuan)(yuan)導致體(ti)(ti)細(xi)胞(bao)突(tu)變之前(qian)）下不(bu)同(tong)抗(kang)(kang)體(ti)(ti)編碼(ma)的(de)(de)基(ji)因將(jiang)近(jin)有(you)1 × 1011種(zhong)序列，而(er)不(bu)同(tong)T細(xi)胞(bao)抗(kang)(kang)原(yuan)(yuan)受體(ti)(ti)的(de)(de)數目可能更多。在過去，這種(zhong)群體(ti)(ti)規模看(kan)似難以分析。然(ran)而(er)，基(ji)因測序技術、生(sheng)(sheng)物(wu)信息學(xue)(xue)(xue)和(he)大(da)數據集管理(li)模式的(de)(de)創新使得效率提(ti)高，因此現在人(ren)們有(you)能力測定人(ren)類(lei)獲得性免(mian)疫(yi)系統(tong)中所(suo)有(you)原(yuan)(yuan)始(shi)細(xi)胞(bao)免(mian)疫(yi)受體(ti)(ti)的(de)(de)序列。這樣的(de)(de)“人(ren)類(lei)免(mian)疫(yi)組(zu)學(xue)(xue)(xue)”數據庫(ku)將(jiang)為(wei)科(ke)學(xue)(xue)(xue)家提(ti)供全新且(qie)額外的(de)(de)工具，從本(ben)質上改善疫(yi)苗(miao)設計(ji)。

強(qiang)化大(da)規(gui)模抗原(yuan)(yuan)發現(xian)(xian)(xian)技(ji)(ji)術(shu)。基于“人(ren)類免疫組學”計(ji)劃和一系列重復臨床試驗，“人(ren)類疫苗計(ji)劃”工(gong)作(zuo)組提出，大(da)規(gui)模抗原(yuan)(yuan)發現(xian)(xian)(xian)工(gong)作(zuo)目前主要(yao)利用(yong)可獲(huo)取的抗原(yuan)(yuan)發現(xian)(xian)(xian)技(ji)(ji)術(shu)，但隨著投資加強(qiang)和技(ji)(ji)術(shu)發展，抗原(yuan)(yuan)發現(xian)(xian)(xian)技(ji)(ji)術(shu)將(jiang)得以強(qiang)化。

比較臨(lin)床(chuang)(chuang)研(yan)(yan)究試(shi)驗(yan)。為解(jie)決不同疫苗(miao)功效的(de)(de)問題，“人(ren)類(lei)疫苗(miao)計劃(hua)”工作組展(zhan)望了針(zhen)對(dui)不同人(ren)群的(de)(de)比較臨(lin)床(chuang)(chuang)研(yan)(yan)究試(shi)驗(yan)，也展(zhan)望了旨在闡(chan)述(shu)人(ren)類(lei)微生物(wu)學和(he)其(qi)他因(yin)子(zi)對(dui)于(yu)疫苗(miao)效果影響的(de)(de)研(yan)(yan)究。工作組強調人(ren)類(lei)臨(lin)床(chuang)(chuang)研(yan)(yan)究試(shi)驗(yan)是上述(shu)問題的(de)(de)核心(xin)戰略，同時，一(yi)旦人(ren)們從這些試(shi)驗(yan)中獲(huo)得足夠的(de)(de)數據，把臨(lin)床(chuang)(chuang)結(jie)果和(he)動物(wu)模(mo)型中數據的(de)(de)進行(xing)比較就變得十分重(zhong)要。“人(ren)類(lei)疫苗(miao)計劃(hua)”設想(xiang)通過(guo)多種策略（圖1）來加速新一(yi)代疫苗(miao)的(de)(de)發展(zhan)。

3.3保障條(tiao)件和政(zheng)策(ce)支持(chi)

“人類疫(yi)苗計(ji)(ji)劃”工(gong)(gong)作組指出，計(ji)(ji)劃若要取得成功，需要多項保障條件和(he)(he)政(zheng)策支持。首先，應當確保補(bu)充并增加(jia)現有研(yan)(yan)發(fa)工(gong)(gong)作，為處理問題、培養創新和(he)(he)技術發(fa)展配(pei)備充足的研(yan)(yan)究人員規模和(he)(he)提(ti)高能力。

其次，計劃應當創建(jian)一個(ge)有利于解決問題的環境，促(cu)進(jin)小規(gui)模的、由假設驅動的人類(lei)臨床(chuang)研(yan)究。這些工作包括：經濟有效地開(kai)發免(mian)疫原并進(jin)行(xing)小批(pi)量生(sheng)產、建(jian)立相關(guan)管制機構以(yi)(yi)確保類(lei)似研(yan)究可獲得快速(su)批(pi)準、維護生(sheng)物(wu)樣品(pin)儲存庫(ku)以(yi)(yi)促(cu)進(jin)新型生(sheng)物(wu)標(biao)記的識別。

再(zai)次，成(cheng)果(guo)的獲(huo)取途徑應(ying)(ying)當快捷(jie)便利。從(cong)短期和中期角(jiao)度看，現(xian)有(you)的技術和試(shi)劑(ji)應(ying)(ying)當用(yong)于獲(huo)得(de)有(you)意義的成(cheng)果(guo)。然而(er)，計(ji)劃同樣需要(yao)在免疫(yi)原和試(shi)劑(ji)的創新、技術發展和生產上(shang)進行投(tou)資(zi)，為關鍵性(xing)長(chang)期問題提供解決方案。

再(zai)次(ci)，雖(sui)然(ran)人(ren)們意識(shi)到過(guo)敏癥、自(zi)身免(mian)疫疾病和(he)阿(a)爾(er)茲海默病疫苗(miao)的(de)發展中獲得的(de)新(xin)知識(shi)可能產生潛在的(de)利益，但項目需(xu)要(yao)將(jiang)其(qi)(qi)資源集中在傳染病和(he)癌(ai)癥疫苗(miao)上(shang)。此外(wai)，“人(ren)類(lei)疫苗(miao)計劃”的(de)架構和(he)管理(li)將(jiang)成為未(wei)來(lai)研討(tao)會上(shang)的(de)主題，小組指出其(qi)(qi)中數(shu)據(ju)的(de)可訪問度和(he)透明度將(jiang)變得至關(guan)重(zhong)要(yao)。

最后，“人(ren)類疫苗(miao)計劃”工作組估計，為達成目標，“人(ren)類疫苗(miao)計劃”在未來十(shi)年至少需要10億(yi)美元，其中疫苗(miao)產業與公(gong)共研究機構、學術中心和非政府組織的(de)緊密接觸對(dui)于(yu)計劃成功與否極為重要。